① 奧卡西平片葯代動力學
奧卡西平片葯代動力學研究顯示,葯物通過胃腸道快速吸收,服用膜衣片後至少95%的劑量被吸收。奧卡西平迅速且幾乎完全轉化為葯理活性成分10,11-二氫-10-羥基-卡馬西平(MHD)。健康男性志願者空腹服用600 mg後,MHD平均血漿峰值濃度Cmax為31.5 umol/L,5小時達到峰值。食物對奧卡西平的吸收度和吸收率無影響,可空腹或與食物一同服用。
MHD的表面分布容積約為49升,約40%與血清蛋白結合,尤其是白蛋白。在治療有效范圍內,這種結合不受血漿葯物濃度影響。奧卡西平和MHD不與α-1酸糖蛋白結合。在人體物質平衡研究中,奧卡西平原型僅占血清中總放射活性的2%,MHD佔70%,其他次要代謝產物迅速消除。1天2次服用後,MHD在2-3天內達到穩態血葯濃度。此時,MHD的葯代動力學是線性的。在300-2400 mg之間服用奧卡西平時,MHD血漿濃度與劑量呈線性關系。
奧卡西平主要在肝臟轉化為MHD,該物質是葯理活性成分。MHD進一步通過與葡萄糖醛酸結合進行代謝,其中約4%被氧化成無葯理活性的10,11-二羥基衍生物(DHD)。奧卡西平主要通過腎臟排出,95%以上的葯物以代謝物形式從尿液中排出。原形奧卡西平小於1%,大約80%以MHD的葡萄糖醛酸結合形式或MHD原型通過尿液排出,其中MHD的葡萄糖醛酸結合形式佔49%,MHD原形佔27%。無活性的DHD約佔3%,其他結合物佔13%。奧卡西平從血清中迅速消除,半衰期為1.3-2.3小時。MHD的平均血清半衰期為9.3±1.8小時。
特殊情況下,老年人每日給予奧卡西平單劑量(300 mg)或多劑量(600 mg/日)時,MHD的達峰濃度和AUC值比年輕志願者高30-60%,這種差異歸因於年齡相關的肌酐清除率下降。對於腎功能正常的患者,無需特殊劑量調整,因為治療劑量需個體化。兒童中,單劑量5 mg/kg或15 mg/kg的奧卡西平導致MHD的AUC值(已根據劑量校正)在2-5歲的兒童中比在6-12歲的兒童中低約30%。腎功能正常的兒童,MHD的腎臟清除率(根據體重)比成人高,與MHD消除半衰期縮短有關。
在性別方面,兒童、成年人或老年人中未觀察到性別差異。肝功能受損的患者中,輕到中度肝功能損害對奧卡西平或MHD的葯代動力學無影響。嚴重肝衰竭患者的使用研究未進行。腎損害的患者中,肌酐清除率和MHD的腎臟清除率呈線性關系。肌酐清除率小於30 mL/分的腎功能受損患者口服單劑量300 mg奧卡西平後,MHD消除半衰期延長60-90%,相應的AUC值增加一倍。
葯物相互作用研究顯示,在人肝臟的微粒體中,奧卡西平和其活性代謝物MHD抑制了CYP2C19復合物中的酶。