Ⅰ 國內阿爾茨海默病新葯研究現狀盤點
隨著人類平均壽命的增加，老年性痴呆症，特別是阿爾茨海默病（Alzheimer』s disease, AD）成為威脅老年人生活質量的主要疾病之一。AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，主要病理特徵是大腦萎縮、腦組織內老年斑、腦血管沉澱物和神經原纖維纏結。中國老年痴呆患病率約為6.6%，且增長迅速，預計到21世紀中葉，中國痴呆患者將達到2000萬，成為我國重大公共衛生問題。
在AD領域，葯物研發失敗率高達99.6%，號稱「研發黑洞」。已上市的主要葯物包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）阻斷劑、M受體激動葯、神經細胞生長因子增強葯和代謝激活葯。這些葯物只能輕微地減緩認知症狀和行為異常，對至少一半以上的AD患者效果不明顯。
2019年，綠谷制葯的甘露特納膠囊（九期一，代號GV-971）獲准上市，作用機制是重塑腸道菌群，抑制腸道細菌氨基酸型神經炎症，從而抑制AD。但該葯上市後引發爭議，質疑其可能的造假、臨床試驗周期過短、效果評估依據不充分、葯物作用機理不明確等問題。
2021年，美國FDA批准了Aβ抗體Acanumab上市，但因其上市基於腦內澱粉樣斑塊清除這一替代終點，而非痴呆評定量表，引起爭議，美國多地衛生系統、醫療機構拒絕使用該葯，也未得到商業保險公司的支持。2022年，這款葯物的全年銷售額僅為480萬美元，Biogen也撤回了該葯在歐洲的上市申請，解散了銷售團隊，商業化非常不順利。
好消息是，2023年，一款無爭議的Aβ抗體Lecanemab獲FDA批准上市，是繼Acanumab後Biogen開發的第二款Aβ抗體，Ⅲ期臨床達到了主要終點和次要終點，市場預測會快速放量，成為重磅炸彈級產品。
國內AD新葯研發現狀盤點如下：海正葯業研發的AD-35，是多奈哌齊的改構，作用機制類似，也是乙醯膽鹼酯酶抑制劑，能抑制金屬誘導的Aβ聚體的形成，並解聚已經形成的Aβ聚體。先聲葯業/Vivoryon與Vivoryon達成合作，獲得SIM0408（PQ912、varoglutamstat）等葯物的大中華區權益。恆瑞制葯的SHR-1707推測為Aβ單抗，但對不同Aβ形式的親和力與Acanumab有差異。廣州喜鵲醫葯研發的MN-08是美金剛的硝酸酯衍生物，使DA受體發生亞硝化反應而進一步降低NMDA受體的開放。卓凱生物研發的AD新葯05061是一款抑制遺忘分子Rac1的化葯。安立璽榮開發的EI-1071是一款CSF-1R小分子抑制劑，潛在可用於AD或其它神經變性疾病的治療。日馨醫葯開發的RX01、RX04等分子針對輕中度阿爾茨海默症。博芮健制葯的BrAD-R13是一款TrkB激動劑，通過改善神經調節作用避免神經元死亡。寧丹新葯開發的鹽酸美可比林（SCR-1693）具有獨立自主知識產權，可作用於乙醯膽鹼酯酶（AChE）和電壓門控鈣離子通道（VGCCs），並調節tau蛋白磷酸化水平。索元生物有兩款AD類新葯，分別是DB109、DB105。
總的來說，盡管AD領域仍然面臨研發難題，但國內葯企正在積極尋找突破點，開發新靶點和新機制的葯物，以應對AD的挑戰。不過，這些產品最快也處於臨床Ⅱ期階段，成功或上市尚需時日。
Ⅱ 中國原創治療阿爾茨海默病新葯「九期一」獲批上市
本篇文章由：捧著馬臉沒有靈感寫作的深空小編為您呈現。小編整理了半天，給大家帶來了這篇文章。准備好瓜子板凳，我們一起去瞧一瞧。
阿爾茨海默病俗稱老年痴呆症，一旦患病，人的記憶力、思維判斷能力等會像被腦海中的「橡皮擦」慢慢擦去。據國際阿爾茨海默病協會統計，目前全球約有4800萬患者，每3秒鍾還將增加一個新病例。中國患者約佔20%，其治療仍然是世界性難題。隨著人口逐漸老齡化，阿爾茨海默病的危害越發顯現。
圖片來源：浙江衛視《我就是演員之巔峰對決》
全球用於臨床治療阿爾茨海默病的葯物目前只有寥寥數款。各大制葯公司在過去20多年裡相繼投入巨資研發新的葯物，大多宣告失敗。該領域已有17年無新葯上市。
11月2日傳來了振奮人心的消息。國家葯品監督管理局有條件批准了甘露特鈉膠囊上市注冊申請，用於輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。
甘露特鈉膠囊是由上海葯物研究所、中國海洋大學和上海綠谷制葯歷時22年共同研製、開發的，具有完全自主知識產權的國產創新葯，也是全球首個糖類多靶抗阿爾茨海默症創新葯物。借了上海試點葯品上市許可持有人制度、推動創新研發成果的東風，得以快速上市，造福阿爾茨海默病患者和家庭。
這款中國原創、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新葯，將為廣大阿爾茨海默病患者提供新的治療方案。
「九期一」獲批上市，不僅填補世界空白，更滿足了眾多病患臨床急需用葯的期待。
「九期一」的1、2、3期臨床試驗研究共有1199例受試者參加。其中3期臨床試驗由上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心和北京協和醫院牽頭組織的全國34家三級甲等醫院開展，共完成了818例受試者的服葯觀察。整個臨床試驗由全球最大的新葯研發外包服務機構艾昆緯負責管理。
為期36周的3期臨床研究結果表明，九期一可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標認知功能改善顯著，認知功能量表評分改善2.54分。九期一對患者的認知功能具有起效快、呈持續穩健改善的特點，且安全性好，不良事件發生率與安慰劑組相當。
，_備，葯品年內投放市場。
圖片來源：中國科學院上海葯物研究所
堅持22年沒有放棄，糖葯領域被喚醒
今年9月，耿美玉團隊已在《細胞研究》雜志上發表論文，揭示了GV-971抑制阿爾茨海默症的作用機理。
據介紹，GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。不同於傳統靶向抗體葯物，它能夠多位點、多片段、多狀態地捕獲β澱粉樣蛋白，抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。最新研究發現，GV-971還通過調節腸道菌群失衡、重塑機體免疫穩態，進而降低腦內神經炎症，阻止阿爾茨海默症病程進展。
據中國科學網此前報道，耿美玉表示，「根據GV-971研發中發現的AD發病機制，老年人經常食用海帶和酸奶，有助於預防AD的發生。」，他們還將進一步深入研究，拓展GV-971的適應症，比如帕金森病、抑鬱、睡眠障礙、自身免疫性疾病等。
「傳統主流的葯物設計針對單一靶點，很難找到阻止AD發生發展的葯物。」耿美玉還表示，糖鏈是生命三大物質之一，由於糖類的化學結構最難研究，因此糖是一個長期被忽視的靶點，糖葯物領域也如同一位沉睡的巨人亟待被喚醒。
從1997年發現第一個與老年痴呆症有關的化合物算起，耿美玉團隊已經堅持了整整22年。「確實感到過孤獨，因為別人都在做小分子葯物，而用糖類葯物來治療老年痴呆，不管是結構確定、質量控制、制備工藝、還是模型建立、評價體系、體內代謝過程研究等，都沒有先例，挑戰巨大。」一路走來，最讓耿美玉感到驕傲的是，她堅持了下來，從未放棄過。「這種堅持，最初是作為科學家的一種使命感，後來目睹了患者的強烈需求，這種使命感變得更加迫切，已經超越了科學興趣，成為了非常強大的支撐動力。」為了盡快做出老年痴呆的治療性葯物，這么多年耿美玉沒有發過一篇相關論文，每天都是從家裡到實驗室，再從實驗室到家裡。
11月3日，中科院、上海市政府舉行新聞發布會，披露了這一葯物的研發過程、上市進展等關鍵信息，圍繞何時能買到、治腦為何要清腸等問題，現場一一解答。
新聞發布會
批准上市「有條件」
在國家葯品監督管理局網站上，九期一批准上市附有「有條件」三個字，按照說明，國家葯監局要求申請人上市後繼續進行葯理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據。
對此，中國科學院上海葯物研究所研究員耿美玉給出解釋：「『有條件批准』是因為在新葯申報資料中，關於大鼠長期致癌性試驗正式報告沒有提交，但是試驗已經完成，統計結果也已經全部完成，表明這個葯物與致癌性沒有任何相關性。」
據耿美玉介紹，常規來講，一個葯物所有資料全部正式報告完成之後才可以提交並發新葯證書，但是國家葯監局考慮到阿爾茨海默病患者需求量非常大，並且特別是基於現在已經完成的大鼠致癌試驗結果，所以允許九期一先上市，同時要求研發團隊在3個月之內把資料補交上去。
「新葯研究是一個長期過程，需要在更多患者當中得到驗證，現在基礎研究也還是冰山一角。接下來會按照國家葯監局的要求做新葯上市之後再評價以及真實世界的研究。「耿美玉說。
現在綠谷制葯正在積極推進國際III期多中心的研究。
從腸道入手，治療腦內疾病？
九期一是國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新葯，代表一種全新的技術路線。
據研發團隊介紹，臨床前作用機製表明，九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎症，降低β澱粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨特作用機制，為深度理解九期一臨床療效提供了重要科學依據。
近年來，人們對胃腸道菌群的認知逐漸加深，大量的研究表明胃腸道菌群與代謝性疾病、腦血管疾病、神經精神系統疾病、腫瘤等有著密切的關系。目前研究證實，腸道菌群失衡與自閉症、抑鬱症、帕金森症、阿爾茨海默病等疾病有密切聯系。
耿美玉研發團隊的研究表明：在阿爾茨海默病進程中，伴隨Aβ的沉積以及Tau蛋白的磷酸化的發生，腸道菌群的組成發生變化，繼而導致代謝產物異常，異常的代謝產物刺激外周免疫炎症，促使炎性免疫細胞Th1向大腦侵潤，引起腦內M1型小膠質細胞的活化，導致阿爾茨海默病相關神經炎症的發生，最終導致認知功能障礙。口服九期一能夠重塑腸道菌群，降低異常代謝產物，阻止外周炎性免疫細胞向大腦的侵潤，抑制神經炎症，同時減少Aβ的沉積和Tau蛋白的磷酸化，從而改善認知障礙，達到治療阿爾茨海默病的目的。
III期臨床研究者對效果「非常滿意」
談到普遍最關心的效果問題，九期一III期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心教授肖世富介紹說：臨床III期有幾個比較主要的特點。
首先比較突出的特點是全世界第一個純安慰劑對照時間最長達到9個月安慰劑對照研究。
第二個特點，根據II期研究經驗，在診斷標准方面更加嚴謹，入組更加嚴格，招募病人更加困難，入組篩選失敗率基本達到50%，所以研究是一個很漫長的，III期研究花了4年時間。
現在療效評估工具可能對輕的療效評估不是很敏感，像一張考卷一樣。輕度可能考試永遠會比較好一點，病人是進展性的，到了相對重一點，病人就發展相對比較快一點。療效的特點在III期驗證確實是偏重一點的，看到的效果更加明顯。
現在主要療效指標像考試一樣ADAS-Cog評分整體改善是2.54分，如果偏重一點將近改善5分，更加明顯。「比較做了6個月安慰劑研究有代表性的葯物多奈哌齊，全世界做了34項雙盲隨機對照研究，在觀察半年的時候評分改善2.01分，相對來說在9個月的時間能夠改善2.54分，我個人認為達到非常滿意的療效。」肖世富說。
研發團隊合照
12月底之前可以買到
患者何時可以買到？對此，綠谷制葯有限公司董事長呂松濤表示「12月底之前」。
「為了滿足更多患者的需求，上海市已經在張江科學城給了綠谷制葯40畝生產建設用地，我們爭取今年年內動工，計劃三年建成。到時候，這個工廠可以滿足每年200萬患者的用葯需求。」呂松濤說。
據他介紹，這個工廠是完全按照美國GMP標准設計的，建成之時，也許九期一在美國的新葯上市申請就能夠成功獲批。這個葯未來將從張江出口到全球。
葯價待定九期一計劃於12月底前上市，有需要的患者可以憑醫生處方去各大葯房購買。
上海市委常委、副市長吳清表示：至於醫保方面，上海在通過醫保、人才等各個方面的政策，能夠對新葯研製和將來新葯生產銷售提供支持的，這些政策上都會全力推進，提供支持。
結語
除了讓人興奮的「九期一」以外，還有很多我國在研的阿爾茲海默症新葯即將面世。例如：
康弘葯業：治療阿爾茲海默症新葯KH110已處於研發階段。
京新葯業：公司治療阿爾茲海默症葯物卡巴拉汀膠囊已經獲批，鹽酸美金剛已處於臨床中。
濟民制葯：與美加州大學爾灣分校在阿茲海默症科研在中國的獨家合作夥伴，公司對其科研成果在中國技術轉化具有優先權。
華海葯業：旗下子公司收到葯物臨床試驗批件，該葯物用於治療阿爾茨海默症。
未來讓我們共同期待！
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Ⅲ 「神葯」還是「騙局」，為何GV-971一上市就惹爭議
甘露特鈉膠囊（商品名「九期一」），一款用於治療輕度至中度阿爾茨海默病的葯物，於11月2日獲得國家葯品監督管理局有條件批准上市。在此之前，中國郵政發行的《科技創新（二）》紀念郵票中，阿爾茨海默病治療新葯GV-971即被列為第四張內容。
為何這款新葯的上市會引起如此熱度？從1901年德國神經病理學家阿爾茨海默醫生首次報告一例51歲腦功能漸進性衰退女患者，到1907年德國精神病學家克雷皮林將此病症命名為「阿爾茨海默病」，100多年過去了，盡管科學家們已確定沉澱在神經元中的特殊物質為Tau蛋白，但其確切原因仍不明晰。
阿爾茨海默症，俗稱老年痴呆症，嚴重影響記憶、認知力和思維判斷力，全球已有超過4800萬患者，且每年以30萬以上的新發病例增長，每3秒新增一個新病例。人口老齡化的加劇使得阿爾茨海默症的危害愈發明顯。
盡管全球僅有5款用於臨床治療的葯物，且臨床獲益不顯著，攻克這一世界醫學難題多年來一直難以實現。GV-971的成功上市，不僅填補了抗阿爾茨海默領域17年來無新葯上市的空白，更滿足了眾多病患的臨床急需用葯期待。
國際著名學術期刊《科學》在線發表的相關報道中，支持者表示在約800例AD患者中進行的III期臨床試驗顯示出「穩健且一致性的認知功能改善」。此外，輝瑞老年痴呆病臨床專家、CTAD大會主席Rachel Schindler, MD和美國克利夫蘭腦健康中心Jeffrey Cummings, MD均對此葯給予了高度評價。
GV-971的成功，不僅讓臨床醫學專家看到了希望，也展現了研究的新方向。瑞金醫院神經內科鄧鈺蕾醫生表示，這項研究主要採取雙盲、安慰劑對照研究，經過半年的臨床驗證，能顯著改善患者的認知功能障礙。作為臨床醫生，鄧醫生期待能增加與阿爾茨海默病的較量中一個有力的武器。
盡管全球AD葯物研發失敗率高達99.6%，但GV-971的出現使得臨床醫學專家看到了希望。這款葯物的市場潛力巨大，對全球病症患者影響深遠。不過，葯監局給予其「有條件批准」，意味著上市後需繼續進行葯理機制研究、長期安全性、有效性研究，以及完善寡糖分析方法，以確保其長期的療效和安全性。
臨床實踐對實驗室研究的轉化充滿期待，以解決臨床未解之謎，但臨床環境、患者反饋同樣重要，是創新葯的試煉場。只有通過臨床實驗的長期觀察，才能確定這款葯物是否真正有效，是否足夠有用，以造福阿爾茨海默症患者。