从药物动力学谈老年人用药

A. 老年人药动学和药效学有那些变化

( l ）老年人的药动学特点主要体现在以下几个方面。
① 吸收。老年人与青年人相比，其胃酸分泌减少，胃排空时间延长，肠蠕动减弱，血流量减少。老年人的这些变化虽可影响药物的吸收，但经研究表明，大多数药物在老年人体内无论吸收速率或吸收量都与青年人并无显著差异。
需在胃的酸性环境水解而生效的前体药物，在老年人缺乏胃酸时，则生物利用度大大降低。
老年人常用泻药，它可使药物在肠道的吸收减少。
② 分布。影响药物在体内分布的因素有血流量、机体的组分、体液的pH 值、药物与血浆蛋白的结合及药物与组织的结合等。
a ．血流量。心排血量在30 岁以后每年递减l % ，但这一因素与其他因素相比，不居重要地位。
b ．体液。随年龄增大而减少，但减少的是细胞内液，而细胞外液量并无改变，因而对药物分布的影响不大。
c ．体液pH 值。青年人与老年人体液pH 值差别微小，不致影响药物的分布。d ．血浆蛋白含量。随年龄增长而有所降低，但药物与血浆蛋白的结合率变化不大。
③ 排泄。‘肾脏是药物排泄的重要器官，老年人的肾血流量仅为成年人的50 % , 有功能的肾小球数减少，肾小球与肾小管的功能减退，因而肾小球的滤过、肾小管与集合管的分泌与重吸收功能均降低，结果药物的清除率降低，作用时间延长，其半衰期延长，药物在体内蓄积，增加毒副反应。对老年人用药的药动学影响方面，排泄是较重要的因素。
④ 代谢。肝脏对药物的代谢具有重要的作用。老年人肝血流量减少，是使药物代谢降低的一个因素。实验表明，肝药酶（P450 ）活性的变化，在老年动物随年龄增长而下降，但在人尚缺乏直接资料。老年人的功能肝细胞减少，对药物的代谢也有一定影响。
( 2 ）老年期药效学特点临床经验显示老年人对药物的反应比年轻人强，国外学者认为一方面是由于药动学作用，即血药浓度随年龄的增长而增高；另一方面是药效学作用。
① 老年人随着脑的重量逐渐减轻，脑血流减少，脑内酶活性降低，神经递质功能也发生变化。
② 在心血管系统，老年人日受体的数量或密度随年龄增加而减少，亲和力降低，环腺昔酶活性也发生变化，因此老年人心血管功能减退，血压调节功能降低，凝血功能减弱等一系列变化均可影响药物的效应。如同样剂量的降压药，对老年人可以引起长时间明显的体位性低血压。
③ 老年人体内内环境稳定调节功能降低，如体位的稳定性、直立性循环反应、体温调节、大肠与膀胧自由形控制等变化，均可影响药效，由此产生的药效反应个体差异较大，因而在老年人更须严密监护药物效应，勤于观察不良反应的发生。另外，老年人由于多病性，同时应用几种药物，故药物间的相互作用也影响着药效。

B. 如何在掌握药动学和药效学基础上理解临床合理用药原则

如何在掌握药动学和药效学基础上理解临床合理用药原则。 [讲授内容] （一）药物方面的因素 1. 药物剂型 2. 联合用药与药物相互作用： （1）药代动力学性药物相互作用：四环素+Fe2+、Ca2+发生络合吸收； 阿司匹林+香豆素类 血浆蛋白结合出血； 药物代谢的诱导和抑制。 （2）药效动力学性药物相互作用：生理性拮抗和协同：咖啡因+催 眠药 兴奋或镇静作用 受体水平的拮抗和协同： b 阻滞剂+Adr 高血压危 象,干扰神经递质的转运：三环类抑 CA 再摄取 Adr 升压作用 (二) 机体方面的因素(Biological Factors) 1. 年龄：小儿对药物较敏感；发育阶段，易受药物影响；小儿的药 物代谢清除率较高；老年的器官功能降低，对药物敏感性增高。 2. 性别：药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。酒精在女性代谢 较性慢（女性更易发生中毒反应）；女性对特非那定（terfenadine，抗 组胺药）的心脏毒性更敏感；激素作用： 雌、孕激素抑制药物代谢?女 性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁 T1/2 为男性的 2 倍。 3. 体重和肥胖：影响分布容积；影响清除率。 4. 疾病：肝脏疾病：影响 PK：肝实质损伤， 酶活性降低；肝组织 结构紊乱，血流量改变。肾脏疾病：影响 PK。降低肾脏血流量，减少 肾排泄。 5.安慰剂效应：源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响； 6. 药物反应变异：致敏反应： 药 物性变态反应；耐受性：机体对 药物反应性ˉ；耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性ˉ。 7. 遗传因素：遗传是药物反应的决定因素。 第二章 传出神经系统药理学 第一节 传出神经系统药理概论

C. 特殊人群的临床药物代谢动力学研究中,特殊人群通常指的是哪些人群

1、肝功能复损害患者制的药代动力学研究 2、肾功能损害患者的药代动力学研究3、老年人药代动力学研究 4、儿科人群药代动力学研究 肝或肾功能损害患者的药代动力学研究是药品研发单位根据所开发药品的特点有计划进行的专项研究，以阐明患者在代谢或排泄功能障碍的病理条件下，药物临床药代动力学的变化情况，为上述病理状态下用药方案的调整提供依据。 老年或儿童患者的药代动力学研究是根据药品所适用的适应症由药品研发单位在药品开发过程中有计划进行的专项研究，目的是阐明老年或儿童患者的药代动力学特征，为老年或儿童患者的合理用药提供依据。

D. 从药物动力学角度举例,说明药物的相互作用

药动学：四环素与含钙、铝、镁等金属离子的药物合用，会形成不溶性络合物而影响吸收
药效学：磺胺类药物可阻断二氢叶酸合成酶
，甲氧苄啶阻断二氢叶酸还原酶，两者合同，可在同一叶酸代谢过程的不同环节起到双重阻断作用，抗菌作用增强

E. 老年人安全用药原则中正确的是

老年人身安全状况越来越差，引发许多疾病，在用药问题上一定要听医生的话。

F. 恩甘定的药代动力学

吸收
健康受试者口服用药后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度(Cmax)。每天给药一次，6~10天后可达稳态，累积量约为两倍。
食物对口服吸收的影响
进食标准高脂餐或低脂餐并同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟(从原来的0.75小时变为1.0~1.5小时)，Cmax降低44~46%，药时曲线下面积(AUC)降低18~20%。因此，本品应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。
分布
药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。
体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为13%。
代谢和清除
在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量II期代谢产物葡萄糖醛酸苷结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。
在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128~149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。
本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62~73%。肾清除率为360~471ml/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。
特殊人群
性别：本品的药代动力学不因性别的不同而改变。
种族：本品的药代动力学不因种族的不同而改变。
老年人：一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究(口服本品1mg)显示老年人的AUC较健康年轻人升高29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。
肾功能不全
在不同程度肾功能不全患者(无慢性乙型肝炎病毒感染)，包括使用血液透析或CAPD治疗的患者中，单次给药1mg本品后的药代动力学结果显示，清除率随肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小时单次给药1mg本品，血液透析4小时能清除约给药剂量的13%，CAPD治疗7天仅能清除约给药剂量的0.3%。恩替卡韦应在血液透析后给药。
肝功能不全
在中度和重度肝功能不全(Child-Pugh分级B或C)的患者(不包括慢性乙肝病毒感染患者)中，研究了单次给药1mg后恩替卡韦的药代动力学，肝功能不全的患者与健康对照患者的恩替卡韦的药代动力学相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。
肝移植后：
目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一个小型的研究中，在使用稳定剂量的环孢酶素A(n=5)或他克莫司(n=4)治疗HBV感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，本品在体内的总量约为肾功能正常健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些患者中浓度增加的原因。本品与环孢酶素A或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被正式评价。对于曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如环孢酶素A或他克莫司治疗的肝移植受体患者，接受恩替卡韦治疗前和治疗中，应该严密监测肾功能。
儿童用药：尚无儿童使用该药的药代动力学数据。

G. 老年人药代动力学特点

就是慢呗。
吸收慢。分布比较复杂，简单说因为体液和脂肪分布关系的原因，造成亲脂类药物分布改变，其他应该与成人相似。代谢慢，血药峰值延后（不是所有），半衰期长。排泄慢。

回答的是不是不够专业呀？……

H. 浅谈如何指导老年人合理用药

1、五种药物原则 老年人同时用药不能超过5种。据统计，同时使用5种药物以下的药品不良反应发生率为4%，6～10种为10%，11～15种为25%，16～20种为54%。要明确治疗目标，抓住主要矛盾、选择主要药物治疗。凡是疗效不确切、耐受性差、未按医嘱服用的药物都可考虑停止使用，以减少用药数目。如果病情危重需要使用多种药物时，在病情稳定后仍应遵守5种药物原则。 2、受益原则 首先要有明确的用药适应症，另外还要保证用药的受益/风险比大于1。即便有适应症但用药的受益/风险比小于1时，就不应给予药物治疗。 3、择时原则 择时原则是根据时间生物学和时间药理学的原理，选择最合适的用药时间进行治疗。由于许多疾病的发作、加重与缓解具有昼夜节律的变化(如变异型心绞痛、脑血栓、哮喘常在夜间出现，急性心肌梗死和脑出血的发病高峰在上午);药代动力学有昼夜节律的变化(如白天肠道功能相对亢进，因此白天用药比夜间吸收快、血液浓度高);药效学也有昼夜节律变化(如胰岛素的降糖作用上午大于下午)。 举例来说，抗心绞痛药物的有效时间应能覆盖心绞痛发作的高峰时段。变异型心绞痛多在零点到六点发作，因此主张睡前用长效钙拮抗剂。而劳力型心绞痛多在上午6时到1 2时发作，应在晚上用长效硝酸盐、p阻滞剂及钙拮抗剂。 4、暂停用药原则 当怀疑药品不良反应时，要停药一段时间。在老人用药期间应密切观察，一旦发生新的症状，包括躯体、认识或情感方面的症状，都应考虑药品不良反应或病情进展。对于服药的老年人出现新症状，停药受益明显多于加药受益。所以暂停用药原则作为现代老年病学中最简单、最有效的干预措施之一，值得高度重视。 5、小剂量原则 老年人除维生素、微量元素和消化酶类等药物可以用成年人剂量外，其他所有药物都应低于成年人剂量。由于现在尚缺乏针对老年人剂量的调整指南。因此，应根据老年患者的年龄和健康状态、体重、肝肾功能、临床情况、治疗指数、蛋白结合率等情况具体分析，能用较小剂量达到治疗目的的，就没有必要使用大剂量。 应注意的是，也并非保持始终如一的小剂量，可以是开始时小剂量，也可以是维持治疗的小剂量，这主要与药物类型有关。对于需要使用首次负荷量的药物(利多卡因、乙胺碘呋酮、部分抗生素等)，为了确保迅速起效，老年人首次可用成年人剂量的下限。小剂量原则主要体现在维持量上。而对于其他大多数药物来说，小剂量原则主要体现在开始用药阶段，即开始用药就从小剂量(成年人剂量的1/5～1/4)开始，缓慢增量。以获得更大疗效和更小副作用为准则，探索每位老年患者的最佳剂量。