Ⅰ 国内阿尔茨海默病新药研究现状盘点
随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症，特别是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）成为威胁老年人生活质量的主要疾病之一。AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。中国老年痴呆患病率约为6.6%，且增长迅速，预计到21世纪中叶，中国痴呆患者将达到2000万，成为我国重大公共卫生问题。
在AD领域，药物研发失败率高达99.6%，号称“研发黑洞”。已上市的主要药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）阻断剂、M受体激动药、神经细胞生长因子增强药和代谢激活药。这些药物只能轻微地减缓认知症状和行为异常，对至少一半以上的AD患者效果不明显。
2019年，绿谷制药的甘露特纳胶囊（九期一，代号GV-971）获准上市，作用机制是重塑肠道菌群，抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症，从而抑制AD。但该药上市后引发争议，质疑其可能的造假、临床试验周期过短、效果评估依据不充分、药物作用机理不明确等问题。
2021年，美国FDA批准了Aβ抗体Acanumab上市，但因其上市基于脑内淀粉样斑块清除这一替代终点，而非痴呆评定量表，引起争议，美国多地卫生系统、医疗机构拒绝使用该药，也未得到商业保险公司的支持。2022年，这款药物的全年销售额仅为480万美元，Biogen也撤回了该药在欧洲的上市申请，解散了销售团队，商业化非常不顺利。
好消息是，2023年，一款无争议的Aβ抗体Lecanemab获FDA批准上市，是继Acanumab后Biogen开发的第二款Aβ抗体，Ⅲ期临床达到了主要终点和次要终点，市场预测会快速放量，成为重磅炸弹级产品。
国内AD新药研发现状盘点如下：海正药业研发的AD-35，是多奈哌齐的改构，作用机制类似，也是乙酰胆碱酯酶抑制剂，能抑制金属诱导的Aβ聚体的形成，并解聚已经形成的Aβ聚体。先声药业/Vivoryon与Vivoryon达成合作，获得SIM0408（PQ912、varoglutamstat）等药物的大中华区权益。恒瑞制药的SHR-1707推测为Aβ单抗，但对不同Aβ形式的亲和力与Acanumab有差异。广州喜鹊医药研发的MN-08是美金刚的硝酸酯衍生物，使DA受体发生亚硝化反应而进一步降低NMDA受体的开放。卓凯生物研发的AD新药05061是一款抑制遗忘分子Rac1的化药。安立玺荣开发的EI-1071是一款CSF-1R小分子抑制剂，潜在可用于AD或其它神经变性疾病的治疗。日馨医药开发的RX01、RX04等分子针对轻中度阿尔茨海默症。博芮健制药的BrAD-R13是一款TrkB激动剂，通过改善神经调节作用避免神经元死亡。宁丹新药开发的盐酸美可比林（SCR-1693）具有独立自主知识产权，可作用于乙酰胆碱酯酶（AChE）和电压门控钙离子通道（VGCCs），并调节tau蛋白磷酸化水平。索元生物有两款AD类新药，分别是DB109、DB105。
总的来说，尽管AD领域仍然面临研发难题，但国内药企正在积极寻找突破点，开发新靶点和新机制的药物，以应对AD的挑战。不过，这些产品最快也处于临床Ⅱ期阶段，成功或上市尚需时日。
Ⅱ 中国原创治疗阿尔茨海默病新药“九期一”获批上市
本篇文章由：捧着马脸没有灵感写作的深空小编为您呈现。小编整理了半天，给大家带来了这篇文章。准备好瓜子板凳，我们一起去瞧一瞧。
阿尔茨海默病俗称老年痴呆症，一旦患病，人的记忆力、思维判断能力等会像被脑海中的“橡皮擦”慢慢擦去。据国际阿尔茨海默病协会统计，目前全球约有4800万患者，每3秒钟还将增加一个新病例。中国患者约占20%，其治疗仍然是世界性难题。随着人口逐渐老龄化，阿尔茨海默病的危害越发显现。
图片来源：浙江卫视《我就是演员之巅峰对决》
全球用于临床治疗阿尔茨海默病的药物目前只有寥寥数款。各大制药公司在过去20多年里相继投入巨资研发新的药物，大多宣告失败。该领域已有17年无新药上市。
11月2日传来了振奋人心的消息。国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。
甘露特钠胶囊是由上海药物研究所、中国海洋大学和上海绿谷制药历时22年共同研制、开发的，具有完全自主知识产权的国产创新药，也是全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。借了上海试点药品上市许可持有人制度、推动创新研发成果的东风，得以快速上市，造福阿尔茨海默病患者和家庭。
这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，将为广大阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案。
“九期一”获批上市，不仅填补世界空白，更满足了众多病患临床急需用药的期待。
“九期一”的1、2、3期临床试验研究共有1199例受试者参加。其中3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。整个临床试验由全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬负责管理。
为期36周的3期临床研究结果表明，九期一可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表评分改善2.54分。九期一对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。
，_备，药品年内投放市场。
图片来源：中国科学院上海药物研究所
坚持22年没有放弃，糖药领域被唤醒
今年9月，耿美玉团队已在《细胞研究》杂志上发表论文，揭示了GV-971抑制阿尔茨海默症的作用机理。
据介绍，GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子。不同于传统靶向抗体药物，它能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白，抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。最新研究发现，GV-971还通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默症病程进展。
据中国科学网此前报道，耿美玉表示，“根据GV-971研发中发现的AD发病机制，老年人经常食用海带和酸奶，有助于预防AD的发生。”，他们还将进一步深入研究，拓展GV-971的适应症，比如帕金森病、抑郁、睡眠障碍、自身免疫性疾病等。
“传统主流的药物设计针对单一靶点，很难找到阻止AD发生发展的药物。”耿美玉还表示，糖链是生命三大物质之一，由于糖类的化学结构最难研究，因此糖是一个长期被忽视的靶点，糖药物领域也如同一位沉睡的巨人亟待被唤醒。
从1997年发现第一个与老年痴呆症有关的化合物算起，耿美玉团队已经坚持了整整22年。“确实感到过孤独，因为别人都在做小分子药物，而用糖类药物来治疗老年痴呆，不管是结构确定、质量控制、制备工艺、还是模型建立、评价体系、体内代谢过程研究等，都没有先例，挑战巨大。”一路走来，最让耿美玉感到骄傲的是，她坚持了下来，从未放弃过。“这种坚持，最初是作为科学家的一种使命感，后来目睹了患者的强烈需求，这种使命感变得更加迫切，已经超越了科学兴趣，成为了非常强大的支撑动力。”为了尽快做出老年痴呆的治疗性药物，这么多年耿美玉没有发过一篇相关论文，每天都是从家里到实验室，再从实验室到家里。
11月3日，中科院、上海市政府举行新闻发布会，披露了这一药物的研发过程、上市进展等关键信息，围绕何时能买到、治脑为何要清肠等问题，现场一一解答。
新闻发布会
批准上市“有条件”
在国家药品监督管理局网站上，九期一批准上市附有“有条件”三个字，按照说明，国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。
对此，中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉给出解释：“‘有条件批准’是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期致癌性试验正式报告没有提交，但是试验已经完成，统计结果也已经全部完成，表明这个药物与致癌性没有任何相关性。”
据耿美玉介绍，常规来讲，一个药物所有资料全部正式报告完成之后才可以提交并发新药证书，但是国家药监局考虑到阿尔茨海默病患者需求量非常大，并且特别是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果，所以允许九期一先上市，同时要求研发团队在3个月之内把资料补交上去。
“新药研究是一个长期过程，需要在更多患者当中得到验证，现在基础研究也还是冰山一角。接下来会按照国家药监局的要求做新药上市之后再评价以及真实世界的研究。“耿美玉说。
现在绿谷制药正在积极推进国际III期多中心的研究。
从肠道入手，治疗脑内疾病？
九期一是国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，代表一种全新的技术路线。
据研发团队介绍，临床前作用机制表明，九期一通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制，为深度理解九期一临床疗效提供了重要科学依据。
近年来，人们对胃肠道菌群的认知逐渐加深，大量的研究表明胃肠道菌群与代谢性疾病、脑血管疾病、神经精神系统疾病、肿瘤等有着密切的关系。目前研究证实，肠道菌群失衡与自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等疾病有密切联系。
耿美玉研发团队的研究表明：在阿尔茨海默病进程中，伴随Aβ的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生，肠道菌群的组成发生变化，继而导致代谢产物异常，异常的代谢产物刺激外周免疫炎症，促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润，引起脑内M1型小胶质细胞的活化，导致阿尔茨海默病相关神经炎症的发生，最终导致认知功能障碍。口服九期一能够重塑肠道菌群，降低异常代谢产物，阻止外周炎性免疫细胞向大脑的侵润，抑制神经炎症，同时减少Aβ的沉积和Tau蛋白的磷酸化，从而改善认知障碍，达到治疗阿尔茨海默病的目的。
III期临床研究者对效果“非常满意”
谈到普遍最关心的效果问题，九期一III期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心教授肖世富介绍说：临床III期有几个比较主要的特点。
首先比较突出的特点是全世界第一个纯安慰剂对照时间最长达到9个月安慰剂对照研究。
第二个特点，根据II期研究经验，在诊断标准方面更加严谨，入组更加严格，招募病人更加困难，入组筛选失败率基本达到50%，所以研究是一个很漫长的，III期研究花了4年时间。
现在疗效评估工具可能对轻的疗效评估不是很敏感，像一张考卷一样。轻度可能考试永远会比较好一点，病人是进展性的，到了相对重一点，病人就发展相对比较快一点。疗效的特点在III期验证确实是偏重一点的，看到的效果更加明显。
现在主要疗效指标像考试一样ADAS-Cog评分整体改善是2.54分，如果偏重一点将近改善5分，更加明显。“比较做了6个月安慰剂研究有代表性的药物多奈哌齐，全世界做了34项双盲随机对照研究，在观察半年的时候评分改善2.01分，相对来说在9个月的时间能够改善2.54分，我个人认为达到非常满意的疗效。”肖世富说。
研发团队合照
12月底之前可以买到
患者何时可以买到？对此，绿谷制药有限公司董事长吕松涛表示“12月底之前”。
“为了满足更多患者的需求，上海市已经在张江科学城给了绿谷制药40亩生产建设用地，我们争取今年年内动工，计划三年建成。到时候，这个工厂可以满足每年200万患者的用药需求。”吕松涛说。
据他介绍，这个工厂是完全按照美国GMP标准设计的，建成之时，也许九期一在美国的新药上市申请就能够成功获批。这个药未来将从张江出口到全球。
药价待定九期一计划于12月底前上市，有需要的患者可以凭医生处方去各大药房购买。
上海市委常委、副市长吴清表示：至于医保方面，上海在通过医保、人才等各个方面的政策，能够对新药研制和将来新药生产销售提供支持的，这些政策上都会全力推进，提供支持。
结语
除了让人兴奋的“九期一”以外，还有很多我国在研的阿尔兹海默症新药即将面世。例如：
康弘药业：治疗阿尔兹海默症新药KH110已处于研发阶段。
京新药业：公司治疗阿尔兹海默症药物卡巴拉汀胶囊已经获批，盐酸美金刚已处于临床中。
济民制药：与美加州大学尔湾分校在阿兹海默症科研在中国的独家合作伙伴，公司对其科研成果在中国技术转化具有优先权。
华海药业：旗下子公司收到药物临床试验批件，该药物用于治疗阿尔茨海默症。
未来让我们共同期待！
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Ⅲ “神药”还是“骗局”，为何GV-971一上市就惹争议
甘露特钠胶囊（商品名“九期一”），一款用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病的药物，于11月2日获得国家药品监督管理局有条件批准上市。在此之前，中国邮政发行的《科技创新（二）》纪念邮票中，阿尔茨海默病治疗新药GV-971即被列为第四张内容。
为何这款新药的上市会引起如此热度？从1901年德国神经病理学家阿尔茨海默医生首次报告一例51岁脑功能渐进性衰退女患者，到1907年德国精神病学家克雷皮林将此病症命名为“阿尔茨海默病”，100多年过去了，尽管科学家们已确定沉淀在神经元中的特殊物质为Tau蛋白，但其确切原因仍不明晰。
阿尔茨海默症，俗称老年痴呆症，严重影响记忆、认知力和思维判断力，全球已有超过4800万患者，且每年以30万以上的新发病例增长，每3秒新增一个新病例。人口老龄化的加剧使得阿尔茨海默症的危害愈发明显。
尽管全球仅有5款用于临床治疗的药物，且临床获益不显著，攻克这一世界医学难题多年来一直难以实现。GV-971的成功上市，不仅填补了抗阿尔茨海默领域17年来无新药上市的空白，更满足了众多病患的临床急需用药期待。
国际著名学术期刊《科学》在线发表的相关报道中，支持者表示在约800例AD患者中进行的III期临床试验显示出“稳健且一致性的认知功能改善”。此外，辉瑞老年痴呆病临床专家、CTAD大会主席Rachel Schindler, MD和美国克利夫兰脑健康中心Jeffrey Cummings, MD均对此药给予了高度评价。
GV-971的成功，不仅让临床医学专家看到了希望，也展现了研究的新方向。瑞金医院神经内科邓钰蕾医生表示，这项研究主要采取双盲、安慰剂对照研究，经过半年的临床验证，能显著改善患者的认知功能障碍。作为临床医生，邓医生期待能增加与阿尔茨海默病的较量中一个有力的武器。
尽管全球AD药物研发失败率高达99.6%，但GV-971的出现使得临床医学专家看到了希望。这款药物的市场潜力巨大，对全球病症患者影响深远。不过，药监局给予其“有条件批准”，意味着上市后需继续进行药理机制研究、长期安全性、有效性研究，以及完善寡糖分析方法，以确保其长期的疗效和安全性。
临床实践对实验室研究的转化充满期待，以解决临床未解之谜，但临床环境、患者反馈同样重要，是创新药的试炼场。只有通过临床实验的长期观察，才能确定这款药物是否真正有效，是否足够有用，以造福阿尔茨海默症患者。