① 奥卡西平片药代动力学
奥卡西平片药代动力学研究显示,药物通过胃肠道快速吸收,服用膜衣片后至少95%的剂量被吸收。奥卡西平迅速且几乎完全转化为药理活性成分10,11-二氢-10-羟基-卡马西平(MHD)。健康男性志愿者空腹服用600 mg后,MHD平均血浆峰值浓度Cmax为31.5 umol/L,5小时达到峰值。食物对奥卡西平的吸收度和吸收率无影响,可空腹或与食物一同服用。
MHD的表面分布容积约为49升,约40%与血清蛋白结合,尤其是白蛋白。在治疗有效范围内,这种结合不受血浆药物浓度影响。奥卡西平和MHD不与α-1酸糖蛋白结合。在人体物质平衡研究中,奥卡西平原型仅占血清中总放射活性的2%,MHD占70%,其他次要代谢产物迅速消除。1天2次服用后,MHD在2-3天内达到稳态血药浓度。此时,MHD的药代动力学是线性的。在300-2400 mg之间服用奥卡西平时,MHD血浆浓度与剂量呈线性关系。
奥卡西平主要在肝脏转化为MHD,该物质是药理活性成分。MHD进一步通过与葡萄糖醛酸结合进行代谢,其中约4%被氧化成无药理活性的10,11-二羟基衍生物(DHD)。奥卡西平主要通过肾脏排出,95%以上的药物以代谢物形式从尿液中排出。原形奥卡西平小于1%,大约80%以MHD的葡萄糖醛酸结合形式或MHD原型通过尿液排出,其中MHD的葡萄糖醛酸结合形式占49%,MHD原形占27%。无活性的DHD约占3%,其他结合物占13%。奥卡西平从血清中迅速消除,半衰期为1.3-2.3小时。MHD的平均血清半衰期为9.3±1.8小时。
特殊情况下,老年人每日给予奥卡西平单剂量(300 mg)或多剂量(600 mg/日)时,MHD的达峰浓度和AUC值比年轻志愿者高30-60%,这种差异归因于年龄相关的肌酐清除率下降。对于肾功能正常的患者,无需特殊剂量调整,因为治疗剂量需个体化。儿童中,单剂量5 mg/kg或15 mg/kg的奥卡西平导致MHD的AUC值(已根据剂量校正)在2-5岁的儿童中比在6-12岁的儿童中低约30%。肾功能正常的儿童,MHD的肾脏清除率(根据体重)比成人高,与MHD消除半衰期缩短有关。
在性别方面,儿童、成年人或老年人中未观察到性别差异。肝功能受损的患者中,轻到中度肝功能损害对奥卡西平或MHD的药代动力学无影响。严重肝衰竭患者的使用研究未进行。肾损害的患者中,肌酐清除率和MHD的肾脏清除率呈线性关系。肌酐清除率小于30 mL/分的肾功能受损患者口服单剂量300 mg奥卡西平后,MHD消除半衰期延长60-90%,相应的AUC值增加一倍。
药物相互作用研究显示,在人肝脏的微粒体中,奥卡西平和其活性代谢物MHD抑制了CYP2C19复合物中的酶。